肺癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤之首1,间变性淋巴瘤激酶(ALK)是临床中针对非小细胞肺癌(NSCLC)的重要治疗靶点2,ALK抑制剂的出现显著延长了ALK阳性晚期NSCLC患者的生存,但如今“长生存”已不再是患者治疗的“唯一目标”,“高质量长生存”成为了临床医生与患者的更高追求。医脉通特别邀请西安交通大学医学院第一附属医院肿瘤内科主任医师姚煜教授和云南省肿瘤医院主任医师杨润祥教授,就如何为ALK阳性NSCLC患者制订治疗方案,助其获得“高质量长生存”进行讨论、分析。

精准靶向

ALK阳性肺癌患者迈向长生存

ALK突变又被称为“钻石”突变,近几年,一、二、三代ALK-TKI陆续获批,彻底改变了ALK阳性NSCLC患者的治疗格局。姚煜教授表示,一代ALK-TKI虽然延长了患者生存,但对于脑转移病灶的局限性以及耐药性,在一定程度上限制了患者生存获益。为了解决一代ALK-TKI的不足,二代ALK-TKI应运而生,并已在临床中得到了更为广泛的应用。阿来替尼作为二代ALK-TKI的翘楚之一,不仅为患者带来了显著的生存获益提升,其强大的入脑能力也弥补了一代ALK-TKI的相关缺陷,更为关键的是其安全性也较一代ALK-TKI更优,3、4级不良反应(AE)发生率更低,真正做到了兼顾疗效与安全性,实现了二代ALK-TKI研发的初衷。三代ALK-TKI的诞生,目的是进一步解决一、二代ALK-TKI的耐药问题,因此未来以二代ALK-TKI为基石的“2+X”的治疗模式,将成为临床中更优的治疗模式,而“阿来替尼+”更是其中优中选优,兼顾疗效、安全性的治疗方案,这在继往相关研究中已多次得到证实。

此前,ALESIA研究显示,在ALK阳性NSCLC亚洲人群中,阿来替尼较克唑替尼的中位PFS和5年OS率更具优势,阿来替尼组的中位PFS达到41.6个月,是克唑替尼组(11.1 个月)的近4倍。更为关键的是,阿来替尼组患者的5年OS率高达66.4%,不仅为ALK阳性NSCLC患者带来了显著的生存获益提升,也证明了阿来替尼用于ALK阳性NSCLC一线治疗可真正为患者带来实实在在的长生存3。此外,阿来替尼也是目前在亚裔人群中PFS获益幅度最大的ALK-TKI(HR 0.33);以及对比克唑替尼,唯一有明确5年OS率获益的ALK-TKI(66.4% vs. 56.0%)10。

图1 ALESIA研究PFS结果

图2 ALESIA研究OS结果

杨润祥教授谈到,众所周知,RCT是目前评估不同治疗方案疗效与安全性差异的金标准,但现实中可能受到多方面因素限制,例如,对于罕见突变的NSCLC等临床发病率相对较低的疾病,往往较难招募相关患者进行大样本RCT研究;且随着患者生存时长的不断延长,通常需要更高的时间成本才能够获取成熟的生存数据,从而确定试验组治疗方案能否带来具有统计学意义的生存获益。因此,目前临床难以开展大型RCT对不同二、三代ALK-TKI的疗效与安全性差异逐一进行头对头对比。不过荟萃分析作为循证医学证据等级较高的研究,同样可为临床用药提供证据支持。

一项网络荟萃分析(NMA)2中,纳入了14项RCT共3474名ALK阳性NSCLC患者,对ALK阳性晚期NSCLC一、二线治疗方案的疗效进行评价。结果显示,在一线治疗改善PFS方面,阿来替尼在亚洲患者中表现出优于其他ALK-TKI的PFS改善。由此可见,阿来替尼可作为亚洲ALK阳性NSCLC患者一线治疗的优选药物。另一项评估不同ALK-TKI在NSCLC患者中的疗效和安全性的NMA4结果显示,在亚洲人群中,洛拉替尼与阿来替尼治疗总体人群PFS无显著差异;基于累积排序概率曲线下面积(SUCRA)值的亚洲亚组排名评估结果进一步显示,亚洲人群中,经阿来替尼治疗的患者具有最高PFS(SUCRA=91.2%)。

不仅如此,此前姚煜教授团队还尝试从真实世界数据中分析接受阿来替尼治疗后发生寡进展或CNS进展的患者,持续接受阿来替尼跨线治疗(Treatment Beyond Progression, TBP)联合其他必要治疗手段的疗效和安全性。研究显示5,在阿来替尼一线或二线治疗后进展的患者中,阿来替尼联合治疗的TBP方案仍可为患者带来8个月左右的中位PFS,提示患者在接受阿来替尼单药治疗进展后不必立刻更换治疗药物,而是可以考虑继续使用阿来替尼联合方案进行治疗。

“阿来替尼用于ALK阳性患者一线治疗的临床价值已被多项RCT、荟萃分析以及RWS反复验证,然而几乎所有患者接受TKI类药物进行靶向治疗时,均难以避免的要面对TKI耐药的难题,近年来,跨线治疗(Treatment Beyond Progression, TBP)已被普遍应用于抗肿瘤治疗。”姚煜教授表示,“对于接受ALK-TKI治疗后出现肿瘤寡进展或者中枢神经系统进展的患者,根据既往临床经验来看,可以考虑通过原有TKI联合治疗的方式为患者进行治疗。此前我们团队所一项回顾性RWS,初步验证了阿来替尼联合治疗作为患者TBP方案的可行性。”

杨润祥教授同样表示:“基于目前的循证医学证据而言,阿来替尼对于ALK阳性NSCLC患者尤其是亚洲ALK阳性NSCLC患者的重要性不言而喻。如今ALK阳性NSCLC已跨入慢病管理时代,阿来替尼既往卓越的疗效与安全性数据不仅促使其成为了医生与患者临床治疗过程中的不二首选,也是患者能够长期稳定的接受药物治疗的保障。此外,阿来替尼联合治疗的TBP方案让患者可以进一步拥有更长时间的阿来替尼治疗窗口,最大程度的延缓了患者更换靶向治疗药物的时间,这将为患者长期临床治疗的用药管理带来裨益的同时,为提升患者综合生存获益提供极大助力。”

疗效与安全并重

阿来替尼助力患者高质量长生存

ALK-TKI治疗周期较长,严重的药物毒性会导致患者药物减量甚至停止治疗6。因此,ALK阳性晚期NSCLC患者的个体化治疗应注重不同ALK-TKI之间的疗效和药物毒性的平衡。

姚煜教授指出:“既往研究表明,ALK-TKI最常见的不良反应包括胃肠道紊乱、药物性肝损伤、心血管功能障碍和贫血等。此外,其他值得关注的ALK-TKI不良反应包括皮疹、高脂血症、中枢神经系统毒性、间质性肺炎、视觉障碍等6。慢病化患者需要长期治疗,患者能否长期、稳定的用药至关重要,因此临床上制定治疗策略时,应考虑不良反应给患者治疗带来的影响,合理选择ALK-TKI。目前,已有多项研究表明,阿来替尼可同时兼顾疗效与安全性,进而为ALK阳性NSCLC患者长期服药提供保障,从而助其获得高质量长生存2,3,7。”

ALESIA研究对阿来替尼和克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性进行了评估,结果显示阿来替尼在具有更长的治疗持续时间的前提下,安全性也更好,≥3级不良事件的发生率较克唑替尼更低(48.0% vs 54.8%)3。

表1 ALESIA研究安全性结果

根据既往研究不难看出,患者接受阿来替尼治疗过程中所出现的AE主要以1、2级为主,且ALESIA研究数据提示,阿来替尼在导致治疗中断、药物剂量减少、治疗终止相关AE的发生率均低于克唑替尼,为患者临床用药治疗提供了充足保障。不仅如此,阿来替尼还是目前唯一在III期研究中显示3、4级AE发生率低于克唑替尼的ALK-TKI,为患者治疗过程中的生活质量同样提供了保障。由此可见,阿来替尼确是目前临床中安全性更佳的ALK阳性NSCLC一线治疗选择。一项NMA2结果显示,与克唑替尼相比,阿来替尼显著降低一线治疗任意级别不良事件(AE)发生率和3、4级AE发生率。在另一项NMA7中亦显示,阿来替尼(16.2%)在3、4级AE方面,较克唑替尼(46.4%)、塞瑞替尼(78.3%)、布格替尼(63.7%)、洛拉替尼(91.6%)和恩沙替尼(75.6%)发生率相对更低,具有更好的安全性。

杨润祥教授表示:“OS、PFS是评估治疗选择的重要因素,但并非唯一指标,在选择治疗方案时,安全性也是临床重点考量指标。当下,癌症治疗理念已经转变为,在帮助患者更好控制疾病的同时,助其获得更高的生活质量,使患者对回归正常生活抱有更高期望,阿来替尼无疑将成为ALK阳性NSCLC患者最优选。”有研究通过文献综述和专家访谈,从安全性、有效性、经济性、适用性、可及性和创新性6大维度,对6款一、二、三代ALK-TKI进行了定量和定性的综合评价,阿来替尼荣获“榜首”,提示其具有更高的综合临床价值8。

此外,杨润祥教授指出,ALK阳性NSCLC更易出现脑转移,临床中约10%-30%的NSCLC患者会发生脑转移9。相关数据显示,对于ALK阳性NSCLC脑转移患者,阿来替尼较克唑替尼具有更好的颅内肿瘤缓解作用。不仅如此,与其它ALK-TKI及化疗相比,阿来替尼毒性也相对更低9。因此,对于ALK阳性NSCLC脑转移患者而言,阿来替尼同样是其值得优先选择的治疗方案。

小结

要“活得久”,更要“活得好”,让患者获得高质量的长期生存,始终是临床诊疗追求的目标。疗效与安全皆可兼顾,阿来替尼已得到中外权威诊疗指南的“优先”推荐,成为ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的优选药物,拉升了患者的“幸福”指数。不仅如此,姚煜教授团队开展的回顾性RWS证实,阿来替尼联合治疗的TBP方案可帮助患者进一步延长这份“幸福”,相信“2+X”方案未来将是ALK阳性晚期NSCLC临床治疗中能最大限度兼顾疗效与安全性的治疗方案。更为值得关注的是,随着阿来替尼在ALK阳性晚期NSCLC患者的成功,为阿来替尼走向ALK阳性早期NSCLC围手术期治疗奠定了坚实的理论基础。随着ALINA研究结果的公布,阿来替尼也成为了全球首个且目前唯一在ALK阳性早期NSCLC获得显著获益的ALK-TKI,做到了全面覆盖ALK阳性NSCLC早期和晚期患者,变革正当时,ALK阳性NSCLC患者未来可期。

专家简历

姚煜教授 西安交通大学第一附属医院

肿瘤内科主任 主任医师 博士生导师

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事、恶性黑色素瘤、肺癌、老年肿瘤防治专委会常委
中华肿瘤学会姑息治疗学组副组长
中国健康促进基金会肺癌专委会主任委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤心理学分会副主委
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会副主委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
CACA黑色素瘤专委会副主任委员
CSCO肺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
国家肿瘤质控中心抗肿瘤监测专委会委员
陕西省抗癌协会常务理事
陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
陕西省医学传播学会肺部肿瘤专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委
《Translational Lung Cancer Research》、《Disease & Research》编委
《现代肿瘤医学》常务编委
《中国医学伦理学》青年编委
JCO中文编委

杨润祥 云南省肿瘤医院

二级教授、主任医师、博士生导师,科主任

美国MD安德森癌症中心 访问学者
云南省云岭学者、云岭名医
云南省中青年学术和技术带头人
云南省区域肿瘤精准诊治省创新团队 带头人
云南省医学领军人才
云南省卫生高层次人才肿瘤内科学 学科带头人
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国医师协会肿瘤医师分会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会  常务委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会 常务委员
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会 常务委员
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会 委员
云南省医师协会肿瘤医师分会 主任委员
云南省抗癌协会肿瘤转移专业委员会  主任委员
云南省肺癌防治协会小细胞肺癌专业委员会  主任委员

参考文献:

1. 郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3):221-231.

2. Zhao M, Shao T, Shao H, Zhou C, Tang W. Identifying optimal ALK inhibitors in first- and second-line treatment of patients with advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer: a systematic review and network meta-analysis. BMC Cancer. 2024 Feb 8;24(1):186.

3. Zhou C, et al. Alectinib vs crizotinib in Asian patients with treatment naïve advanced ALK + non small cell lung cancer: 5 year update from the Phase 3 ALESIA study .ESMO Asia 2022.

4. Ando K, Manabe R, Kishino Y, et al. Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2021 Jul 23;13(15):3704.

5. Li Y, Hao Z, Ma Y, et al. Alectinib continuation beyond progression in ALK-positive non-small cell lung cancer with alectinib-refractory[J]. Translational Lung Cancer Research, 2024, 13(1): 152.

6. Zhou F, Yang Y, Zhang L, et al. Expert consensus of management of adverse drug reactions with anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors. ESMO Open. 2023 Jun;8(3):101560.

7. Luo Y, Zhang Z, Guo X,et al. Comparative safety of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors in advanced anaplastic lymphoma kinase-mutated non-small cell lung cancer: Systematic review and network meta-analysis. Lung Cancer. 2023 Oct;184:107319.

8. Wang WQ, Xu T, Zhang JJ, et al. A comprehensive clinical evaluation of first-line drugs for ALK-positive advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Dis. 2023 Apr 28;15(4):1935-1947.

9. Jiang J, Zhao C, Zhang F, et al.ALK inhibitors in ALK-rearranged non-small cell lung cancer with and without brain metastases: systematic review and network meta-analysis. BMJ Open. 2022 Sep 19;12(9):e060782.

10. 2022 EMSO AISA, 5-year update from phase 3 ALESIA study in non-small cell lung cancer (Abstract LBA11), Sat, 03.12.2022

来源:医脉通肿瘤科